Hydroxyurea

證據等級: L3

預測適應症: 5 個

HYDROXYUREA：從既有血液腫瘤用藥到乳癌新適應症預測

一句話總結

HYDROXYUREA（DrugBank DB01005）是核糖核苷酸還原酶（RNR）抑制劑，臨床上早已用於慢性骨髓性白血病、原發性血小板增多症、鐮形血球病等血液疾病（依文獻佐證；正式「原適應症」欄位為資料缺口）。 TxGNN 模型針對此藥物產生 5 個新適應症預測，分數最高者為乳癌 (Female Breast Carcinoma)（99.97%），另外 4 個預測皆屬鐮形血球病相關基因型（HbSC、HbD、HPFH 合併鐮形血球病、HbS/β-地中海貧血）。乳癌預測目前僅有 0 個臨床試驗及 20 篇文獻支持，證據多為早期合併化療 Phase I 研究與臨床前機轉研究（證據等級 L3）；相較之下，鐮形血球病族群（HbSC）已有 11 個臨床試驗（含 1 個 Phase 3 完成試驗）與 Cochrane 系統性回顧支持，證據等級達 L2。

快速總覽

項目	內容
原適應症	血液腫瘤／骨髓增生性疾病、鐮形血球病等（依文獻慣例；正式核准適應症紀錄為資料缺口）
預測新適應症	乳癌 (Female Breast Carcinoma)
TxGNN 預測分數	99.97%
證據等級	L3
香港上市	✗ 未上市
許可證數	0 張
建議決策	Research Question（研究假設階段）

為什麼這個預測合理？

目前缺乏詳細的作用機轉（MOA）正式資料（DrugBank MOA 欄位為資料缺口，見 DG002）。但根據文獻佐證，Hydroxyurea 是核糖核苷酸還原酶（RNR）抑制劑，透過阻斷 DNA 合成前驅物（去氧核糖核苷酸）的生成，造成細胞週期 S 期特異性的抗增殖效果，並可誘發「replication stress」，使腫瘤細胞對 DNA 損傷路徑（如 ATR 抑制劑）更敏感。

乳癌屬於高度依賴細胞快速增殖與 DNA 複製的實體腫瘤，機轉上與 Hydroxyurea 的抗增殖作用具理論相容性。歷史上 Hydroxyurea 曾作為高劑量化療合併方案的成分之一（如 cyclophosphamide + thiotepa + HU 併自體幹細胞挽救、allopurinol + 5-FU + leucovorin + HU），用於轉移性乳癌的早期 Phase I/II 研究，顯示其在乳癌治療脈絡中並非全新概念。

近期研究更嘗試強化其乳癌應用潛力，例如以脂質共軛技術改善其親水性限制，並鎖定 PI3K/AKT/mTOR 路徑；另有多篇研究顯示 Valproic acid 等增敏劑可透過抑制 RPA2 過度磷酸化相關的 DNA 修復路徑，強化 Hydroxyurea 對乳癌細胞的殺傷力。然而，這些證據絕大多數屬於體外/臨床前研究或 1990 年代的早期合併療法試驗，目前並無任何 ClinicalTrials.gov 登記之乳癌特異性 Hydroxyurea 試驗，機轉合理性尚待現代臨床研究驗證。

臨床試驗證據

目前無相關臨床試驗登記。

文獻證據

PMID	年份	類型	期刊	主要發現
7914447	1994	Phase I/II（合併療法）	Bone Marrow Transplant	高劑量 cyclophosphamide + thiotepa + HU 併自體幹細胞挽救，作為轉移性乳癌緩解後的鞏固化療方案
1957839	1991	Phase I（合併療法）	Am J Clin Oncol	Allopurinol + 5-FU + Leucovorin，續以 HU 治療，用於晚期腸胃道及乳癌患者（HALF regimen）
28837865	2017	機轉／分子生物學	DNA Repair	Valproic acid 透過抑制 RPA2 過度磷酸化相關 DNA 修復路徑，增敏乳癌細胞對 HU 的反應
32795962	2020	臨床前（體外）	DNA Repair	2-hexyl-4-pentynoic acid 可作為 valproic acid 替代品，經由相同 RPA2 機轉增敏乳癌細胞對 HU 之反應
38211596	2024	電腦模擬／臨床前	Drug Research	設計 HU 脂質共軛物以改善親水性限制，鎖定 PI3K/AKT/mTOR 路徑治療乳癌
25814515	2015	臨床前（體外）	Mol Pharmacol	新型 RNR 抑制劑 COH29 抑制 DNA 修復，並與 HU 同機轉比較於 BRCA1 缺陷型乳癌細胞
21730979	2011	臨床前（體外）	Br J Cancer	ATR 抑制劑 NU6027 於乳癌及卵巢癌細胞株中增強對複製壓力相關藥物之敏感性
26844848	2016	臨床前（顯影劑開發）	Cancer Biother Radiopharm	以鎝-99m 標記 HU 開發顯影劑，文中確認 HU 為治療白血病、鐮形血球病等之抗腫瘤藥物
30159181	2018	個案報告	Case Rep Hematol	乳癌合併原發性血小板增多症患者，說明 HU 用於血小板增多症治療之臨床挑戰
28585003	2017	個案報告	Breast Cancer (Tokyo)	慢性骨髓性白血病患者以 HU + imatinib 治療緩解後，四年後續發乳管原位癌之個案

細胞毒性

判斷依據：Hydroxyurea 為已知之抗代謝物類細胞毒性藥物，臨床用於白血病、鐮形血球病等惡性/血液疾病，且本評估之預測新適應症（乳癌）本身即為惡性腫瘤。

項目	內容
細胞毒性分類	傳統細胞毒性藥物（核糖核苷酸還原酶 RNR 抑制劑，抗代謝物類）
骨髓抑制風險	高（S 期特異性抑制 DNA 合成，為劑量限制性毒性，常見嗜中性白血球減少與巨球性貧血）
致吐性分級	低（口服製劑，致吐性通常屬低度）
監測項目	全血球計數（CBC，含白血球分類）、腎功能、肝功能
處置防護	屬細胞毒性藥物，操作應依細胞毒性藥物處置規範進行；惟正式仿單警語尚未取得（見下方安全性資料缺口）

安全性考量

安全性資訊請參考原廠仿單。

⚠️ 資料缺口提示：本評估之 TFDA/HK 仿單警語與禁忌症查詢結果為 Blocking 等級資料缺口（DG001），在取得正式仿單資料前，無法完成 S1 安全性初評，請優先處理。

附錄：其他預測適應症總覽

本 Evidence Pack 屬多適應症（multi）候選案，除乳癌外，TxGNN 同時對以下 4 個鐮形血球病相關基因型產出高分預測，證據成熟度與建議決策階段列表如下：

Rank	預測適應症	TxGNN 分數	證據等級	決策階段	建議決策	關鍵佐證
2	Sickle Cell–Hemoglobin C Disease	99.67%	L2	S3	Proceed with Guardrails	11 個臨床試驗（含 Phase 3 完成之 NOHARM 試驗 NCT03128515, n=187）+ 2 篇 Cochrane 系統性回顧
3	Sickle Cell–Hemoglobin D Disease	99.67%	L4	S1	Research Question	僅個案報告與一般 SCD 族群間接推論，無 HbD 特異性試驗
4	HPFH 合併鐮形血球病	99.67%	L5	S0	Hold	無直接相關試驗或文獻，僅為模型預測性關聯
5	Sickle Cell–β-地中海貧血	99.67%	L2	S2	Research Question	1999 年 RCT（PMID 10326220）納入此亞型病例

值得注意的是，Hydroxyurea 誘導胎兒血紅蛋白（HbF）以降低紅血球鐮狀化的機轉，在鐮形血球病譜系（rank 2、3、5）具高度一致性，且 rank 2（HbSC）已達到「Proceed with Guardrails」等級，證據成熟度明顯高於乳癌預測。

結論與下一步

決策：Hold（研究假設階段，對應乳癌預測之 Research Question）

理由：

乳癌預測（本報告主軸）目前無任何臨床試驗支持，僅有臨床前機轉研究與 1990 年代早期合併療法 Phase I 研究，證據等級僅達 L3，尚不足以支持臨床推進。
相對而言，同一藥物對鐮形血球病族群（尤其 HbSC）的預測已有 Phase 3 完成試驗與系統性回顧支持（L2），顯示 Hydroxyurea 於此適應症方向的再驗證價值更高，建議優先評估。

若要推進需要：

補齊 Blocking 資料缺口 DG001：取得 TFDA/HK 正式仿單警語與禁忌症資料，此為進入 S1 安全性初評之前提。
補齊 High 資料缺口 DG002：透過 DrugBank API 查詢完整作用機轉（MOA），以強化機轉關聯性分析之嚴謹度。
針對乳癌方向：規劃現代化臨床前驗證（如異種移植模型）以確認 HU 與增敏劑併用之療效，並評估是否有必要啟動早期臨床試驗。
針對鐮形血球病方向：確認 Hydroxyurea 在香港（或目標市場）之上市/註冊狀態，並評估是否可直接依現有國際證據申請適應症擴充，而非以「全新藥物再利用」路徑處理。
Disclaimer

This content is for research purposes only and does not constitute medical advice. Clinical validation is required before any clinical application.